Ricerca: scoperto un nuovo asse molecolare coinvolto nella crescita del rabdomiosarcoma alveolare

Uno studio italiano pubblicato sulla rivista Cell Reports

Il rabdomiosarcoma alveolare è un tumore pediatrico aggressivo ancora difficile da curare. Grazie ai dati emersi da uno studio realizzato dall’Istituto di biologia e patologia molecolare del Cnr, in collaborazione con Sapienza Università di Roma e Santa Lucia IRCCS di Roma e col sostegno di Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro e della Sarcoma Foundation of America, è stato rivelato un nuovo asse molecolare coinvolto nella crescita di questo tipo di cancro. I risultati dello studio italiano sono stati pubblicati sulla rivista Cell Reports.

“La ricerca si è concentrata sul rabdomiosarcoma alveolare, uno dei più diffusi sarcomi dei tessuti molli, che colpisce principalmente le cellule del tessuto muscolare scheletrico”, spiega la coordinatrice Chiara Mozzetta del Cnr-Ibpm. “Alla base dell’insorgenza di questo aggressivo tumore, che colpisce prevalentemente la popolazione pediatrica, c’è una specifica mutazione genetica che porta alla formazione di una cosiddetta proteina di fusione, PAX3-FOXO1. Questa proteina mantiene le cellule in uno stato di crescita incontrollata e le rende incapaci di formare tessuto muscolare maturo”.

Il gruppo di ricerca ha individuato un nuovo meccanismo molecolare che controlla PAX3-FOXO1 ed è quindi alla base della crescita incontrollata del rabdomiosarcoma alveolare. “È noto già da diversi anni che PAX3-FOXO1 è un bersaglio molecolare piuttosto ostico per lo sviluppo di farmaci anti-tumorali specifici per questo tipo di rabdomiosarcoma”, aggiunge Mozzetta, “è importante quindi conoscere quali sono le molecole regolatrici di questa proteina per concepire strategie più efficaci volte a bloccarne l’azione”.

Il lavoro dei ricercatori ha messo in evidenza due nuovi fattori che contribuiscono a mantenere elevata l’espressione di PAX3-FOXO1 e che quindi promuovono la crescita del rabdomiosarcoma alveolare. “In particolare, all’inizio della via molecolare in cui si trova anche PAX3-FOXO1, abbiamo identificato l’enzima DDX5, che a sua volta stabilizza l’espressione di un altro fattore, EHMT2, il quale regola infine l’espressione della proteina di fusione”, afferma la ricercatrice. “Abbiamo quindi dimostrato – conclude – che inibendo DDX5 o EHMT2 è possibile agire indirettamente su PAX3-FOXO1 e bloccare così la crescita del rabdomiosarcoma alveolare. I risultati della ricerca hanno quindi evidenziato due nuovi bersagli molecolari utilizzabili per bloccare la crescita del rabdomiosarcoma alveolare”.

I dati ottenuti in laboratorio dovranno ora essere consolidati prima di poter essere eventualmente valutati in clinica negli esseri umani.

Che cos’è il rabdomiosarcoma alveolare

Il rabdomiosarcoma alveolare è un sarcoma pediatrico molto aggressivo.

Fa parte dei cosiddetti sarcomi dei tessuti molli, tumori che si sviluppano a livello di muscoli, grasso o tessuto connettivo. In particolare, alla base del rabdomiosarcoma c’è la trasformazione tumorale dei rabdomioblasti, cellule che danno normalmente origine ai muscoli scheletrici volontari, ovvero quelli soggetti alla nostra volontà.

Dal momento che la trasformazione avviene in cellule muscolari in stadio molto precoce, il tumore è più comune nei bambini che negli adulti e i casi di rabdomiosarcoma dopo l’adolescenza sono rari.

È importante ricordare che questo tipo di tumore si può presentare in tutte le sedi in cui sono presenti muscoli scheletrici, come per esempio gli arti, l’area testa-collo (vicino agli occhi o alla gola), gli organi dell’apparato uro-genitale (vescica, prostata, apparato riproduttore femminile), il petto, l’addome.

Diffusione

Secondo i dati dell’Associazione italiana registri tumori (AIRTUM), il rabdomiosarcoma è il tipo più frequente di sarcoma dei tessuti molli nei bambini e negli adolescenti (0-19 anni). In questa fascia di età la malattia rappresenta il 2 per cento dei casi di tumore e il 36 per cento dei tumori maligni dei tessuti molli. Si tratta comunque di un tumore poco comune, con un’incidenza di 4,5 casi per milione di bambini e adolescenti. La distribuzione del tumore per età presenta un andamento bimodale con due picchi di incidenza, il primo compreso fra i 2 e i 6 anni di età e il secondo compreso fra i 10 e i 18 anni. Non si notano particolari differenze nell’incidenza tra maschi e femmine e nemmeno fra bambini e adolescenti.

Cause

Le cause che portano allo sviluppo del rabdomiosarcoma non sono del tutto note, ma ci sono alcuni fattori di rischio che possono aumentare le probabilità di sviluppare la malattia. Si tratta in particolare di alcune sindromi genetiche ereditarie, come la sindrome di Li-Fraumeni, che aumenta il rischio di diversi tumori oltre ai sarcomi; la sindrome di Beckwith-Wiedemann, che aumenta in particolare anche il rischio di tumori di Wilms; la neurofibromatosi di tipo 1, che in genere aumenta il rischio di tumori del sistema nervoso; la sindrome di Costello, che crea problemi di crescita e sviluppo; e la sindrome di Noonan, che causa anche problemi cardiaci e di apprendimento.

Alcuni studi suggeriscono che l’esposizione ai raggi X prima della nascita o l’uso da parte dei genitori di marijuana o cocaina nel periodo prenatale possa aumentare il rischio di rabdomiosarcoma nei bambini, ma servono ulteriori dati per confermare queste ipotesi.

In generale le cause che portano allo sviluppo del rabdomiosarcoma rimangono poco definite.

Sintomi

Il rabdomiosarcoma è asintomatico. I segni e i sintomi del tumore derivano dalla sua crescita e possono variare notevolmente a seconda dello stadio della malattia, ma soprattutto della sua localizzazione. Se la neoplasia interessa la regione testa-collo si potranno notare sintomi come mal di testa, congestione nasale, dolore a livello auricolare o problemi alla vista. Se invece è localizzata nel tronco o negli arti si manifesteranno tumefazioni o noduli (a volte doloranti), mentre la presenza della malattia a livello uro-genitale può provocare problemi a urinare, presenza di sangue nelle urine, ma anche difficoltà intestinali, presenza di masse anomale o sanguinamenti a livello vaginale o rettale.

Tutti questi sintomi non indicano necessariamente la presenza di un tumore e per questa ragione è fondamentale rivolgersi al medico, che saprà arrivare alla diagnosi corretta.

Diagnosi

Nel corso della visita iniziale, il medico chiede informazioni sulla storia medica del paziente e della sua famiglia per identificare eventuali fattori di rischio per il rabdomiosarcoma, e procede poi a un attento esame fisico alla ricerca di segni come per esempio noduli, masse o tumefazioni sospette. In caso di dubbio, il medico può prescrivere esami di approfondimento, basati soprattutto sulla diagnostica per immagini, come raggi X, tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica e tomografia a emissione di positroni (PET). A volte vengono raccomandate anche un’ecografia e una scintigrafia, ma la diagnosi definitiva prevede in genere l’esecuzione di una biopsia, ovvero il prelievo di una piccola porzione di tessuto da analizzare a livello cellulare e molecolare. La rilevazione della presenza del prodotto di fusione PAX3-FOXO1 o PAX7-FOXO1 avviene con una semplice analisi molecolare e permette la diagnosi accurata del rabdomiosarcoma, che dal punto di vista genetico può essere suddiviso in tumori negativi o positivi per il prodotto di fusione.

Cura

Il rabdomiosarcoma è un tumore raro il cui trattamento richiede la collaborazione di équipe mediche composte da diversi specialisti, e per questa ragione è fondamentale rivolgersi a centri specializzati con casistica ed esperienza adeguate. Il percorso terapeutico deve tenere conto delle caratteristiche del paziente e della malattia e prevede solitamente l’utilizzo di diversi trattamenti in combinazione.

La chirurgia resta in genere la prima scelta per il rabdomiosarcoma (tranne nei casi in cui il tumore si è diffuso in sedi lontane) e viene eseguita con l’intento di rimuovere la massa tumorale completamente o quanto più possibile. In alcuni casi però, la posizione del tumore rende difficile o impossibile l’approccio chirurgico ed è quindi necessario scegliere altre vie di trattamento.

Tra queste, la chemioterapia rappresenta un’opzione importante e viene utilizzata sia per ridurre la massa tumorale prima di un intervento chirurgico (magari in associazione con la radioterapia), sia dopo la rimozione chirurgica del tumore per eliminare anche le ultime cellule sfuggite al bisturi e ridurre abbassare così il rischio che la malattia si ripresenti in futuro. Il rabdomiosarcoma in genere è sensibile alla chemioterapia: si utilizzano combinazioni di più farmaci che si sono rivelate particolarmente efficaci e che possono variare in termini di composizione e dosi a seconda del gruppo di rischio.

Infine, anche la radioterapia può avere un ruolo nel trattamento del rabdomiosarcoma e può essere somministrata in forme diverse, sia come raggi esterni (anche la terapia con protoni) sia come brachiterapia, ovvero con piccoli “semi” radioattivi posizionati direttamente a contatto con il tumore. La radioterapia viene utilizzata a volte per ridurre la massa tumorale prima dell’intervento chirurgico, ma più frequentemente è impiegata per trattare aree di tumore che né la chirurgia né la chemioterapia hanno potuto eliminare. Inoltre, le radiazioni possono essere il trattamento migliore nei casi in cui la chirurgia non è possibile o lascerebbe segni troppo evidenti. Infine, sono in fase di studio anche nuovi farmaci a bersaglio molecolare e terapie che permettono di spingere il sistema immunitario del paziente a reagire e distruggere il tumore.

Poiché il rabdomiosarcoma colpisce pazienti pediatrici, è essenziale considerare attentamente anche gli eventuali effetti collaterali dei trattamenti farmacologici, per impedire deficit funzionali o tossicità a lungo termine che possono condizionare in modo severo la qualità della vita di questi giovani pazienti.

Prevenzione

Attualmente non esistono strategie efficaci per la prevenzione del rabdomiosarcoma, non essendo noti fattori di rischio modificabili per la malattia.

Una relazione causale è stata suggerita con alcuni oncogeni, quali il recettore MET, o la perdita di funzione di alcuni geni oncosoppressori come p53.

Il rabdomiosarcoma embrionale è caratterizzato da perdita di eterozigosi a carico di un locus specifico del cromosoma 11. In questo locus risiede il gene per il fattore di crescita IGF2, che risulta quindi alterato nell’80 per cento dei casi.

Il rabdomiosarcoma alveolare è invece caratterizzato, nella maggior parte dei casi, dalla presenza di un gene ibrido derivante da fusione fra il gene del fattore trascrizionale FOXO e i geni PAX3 o PAX7.

Pur non avendo una ripercussione pratica nella prevenzione, la conoscenza di questi eventi molecolari ha migliorato la diagnosi dei rabdomiosarcomi, in particolare per quanto riguarda la variante alveolare. (fonte: AIRC)